O complexo de esclerose tuberosa (TSC) é uma doença genética autossômica dominante caracterizada pelo envolvimento multissistêmico.
Estima-se que o complexo de esclerose tuberosa afete 1 em cada 6.000 nascidos vivos. Globalmente, 1 milhão de indivíduos têm esclerose tuberosa, tornando-a tão comum como a fibrose cística ou a esclerose lateral amiotrófica (ELA). O diagnóstico pode ocorrer nas mais variadas idades.
Algumas pessoas que vivem com o complexo da esclerose tuberosa podem ter poucos problemas relacionados a doença e podem nem saber que têm a doença, enquanto outras podem necessitar de cuidados muito mais especializados e já foram diagnosticadas ao nascimento.
A esclerose tuberosa causa o desenvolvimento de tumores não malignos em diferentes órgãos do corpo, como cérebro, olhos, coração e pele. Apresenta-se clinicamente de forma muito variável, algumas pessoas podem apresentar sintomas leves, enquanto outras são gravemente afetadas. Os sintomas do TSC geralmente variam ao longo da vida de uma pessoa – alguém que apresenta poucos sintomas na infância pode ainda ter graves problemas de saúde mais tarde na vida.
O complexo da esclerose tuberosa é causado por mutações nos genes TSC1 e/ou TSC2 responsáveis respectivamente pela síntese da hamartina e tuberina. Ambos atuam no equilíbrio do Sistema mTOR que regula várias funções celulares, como crescimento, proliferação, metabolismo e sobrevivência/morte.
O sistema mTOR está criticamente envolvido em vários processos fisiológicos, incluindo neurogênese, nutrição e imunidade. No cérebro, seu papel é essencial no desenvolvimento cortical cerebral, proliferação, diferenciação, migração e formação de dendritos. Além disso, o mTOR é importante na formação e função sináptica e na plasticidade cerebral. Está envolvido na aprendizagem, cognição e funções sociais.
Figura 1 - Efeitos da ativação do mTOR durante a neurogênese. As células-tronco neurais (azul) proliferam e dão origem a mais células-tronco (auto-renovação) ou células-filhas (verde, diferenciação). A ativação do mTORC2 promove a entrada do ciclo celular das células-tronco neurais (NSC) através da Akt. A hiperativação do mTORC1 resulta em diminuição da auto-renovação, favorecendo a diferenciação e expansão da linhagem. As células-filhas então migram (vermelho) das zonas de proliferação para suas posições terminais. A ativação do mTORC1 resulta na migração aberrante de células filhas. Ao atingir suas posições terminais, os neurônios recém-nascidos (cinza) estendem as neurites e formam adequadamente mandris dendríticos. Células com altos níveis de atividade mTORC1 podem alterar gravemente a formação de dendritos e a integração sináptica. Setas apontando para cima indicam atividade aumentada de genes ou proteínas designadas. Setas apontando para baixo indicam diminuição da atividade ou knockdown de genes ou proteínas designadas.
A gravidade, os sintomas, e a idade em que eles aparecem é muito variável. As manifestações físicas mais comuns incluem:
Tumores benignos no sistema nervoso central, pele, rins, coração e pulmões.
Astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs) são observados em aproximadamente 5–20% dos pacientes com CET. São tumores “benignos” de crescimento lento. Como muitas vezes crescem adjacentes ao Forame de Monro, podem causar hidrocefalia.
Os rabdomiomas cardíacos, nódulos subependimários e tubérculos corticais geralmente surgem no pré-natal ou na primeira infância, e angiomiolipomas renais e linfangioleiomiomatose apresentam-se mais frequentemente na adolescência e na idade adulta.
Transtornos neuropsiquiátricos associados a esclerose tuberosa:
As deficiências intelectuais são encontradas em 45-60% e causa dificuldade de aprendizado;
Altas taxas de epilepsia e espasmos epilépticos (Síndrome de West) - As convulsões ocorrem em aproximadamente 85% dos indivíduos com CET.
Transtornos neuropsiquiátricos associados à esclerose tuberosa (TAND) - aproximadamente 90% das pessoas com esclerose tuberosa evidenciam manifestações dos transtornos psiquiátricos em algum momento de suas vidas: depressão, transtorno bipolar, ansiedade, esquizofrenia, psicose, alucinações auditivas e anorexia nervosa.
Autismo - os sinais do autismo são muito frequentes na esclerose tuberosa. Ocorrem em cerca de 30 a 60% dos pacientes. As mutações TSC2, mas não TSC1, foram associadas ao transtorno autista
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) - ocorre em 30 a 60% dos pacientes;
Figura 2 - Possíveis mecanismos de sintomas cerebrais de TSC pelos quais uma perda de função do complexo TSC1/TSC2 causa uma variedade de anormalidades estruturais (roxo) e funcionais (verde), levando à epilepsia, Deficiência intelectual e/ou TEA (modificado de Napolioni et al. (2009)
Manifestações cutâneas: 98% dos indivíduos apresentam uma ou mais manifestações cutâneas (como angiofibromatose) do complexo da esclerose tuberosa. Lesões como angiofibromatose facial, máculas hipomelanóticas, manchas shagreen, placas fibrosas na testa, marcas na pele e fibromas periungueais. As manifestações faciais geralmente a parecem aos cinco anos de idade e às vezes são confundidos com acne. Afetam aproximadamente 90% dos indivíduos com complexo de esclerose tuberosa;
Comprometimento renal - é potencialmente grave e comum: angiomiolipomas em 80% dos pacientes e cistos em 30% são as duas lesões renais características. Pacientes com angiomiolipomas podem apresentar hematúria, dor, pressão arterial elevada e diminuição da taxa de filtração glomerular;
Coração - os rabdomiomas cardíacos são os tumores cardíacos mais comuns em crianças com esclerose tuberosa. A maioria dos rabdomiomas cardíacos regride parcial ou completamente durante os primeiros 2–4 anos.
Pulmões - as linfangioleiomiomatose pulmonares ocorrem quase exclusivamente em pacientes do sexo feminino.
Olhos - aproximadamente metade dos pacientes apresentam hamartomas da retina ou do nervo óptico, sendo que em metade desses pacientes, os hamartomas ocorrem bilateralmente.
Dentes - A corrosão do esmalte dentário é observada na maioria dos pacientes. Os fibromas orais também são comuns nos adultos, ocorrem principalmente na gengiva, mas podem ocorrer na língua.
Ossos também podem estar comprometidos pelos hamartomas.
A rapamicina e seus derivados (como o everolimus), chamados “inibidores de mTOR”, podem ser usados para tratar tumores e/ou epilepsia causada pelo complexo de esclerose tuberosa.
GENÉTICA DO COMPLEXO DA ESCLEROSE TUBEROSA
A esclerose tuberosa é causado por uma variante patogênica em um dos dois genes supressores de tumor, TSC1 ou TSC2 . Basta que apenas um desses genes esteja afetado para que a esclerose tuberos se manifeste. O gene da esclerose tuberosa, TSC1, está localizado no cromossomo 9 e produz a proteína hamartina. O segundo gene, TSC2, localiza-se no cromossomo 16 e produz a proteína tuberina.
Os produtos proteicos de TSC1 e TSC2 funcionam juntos dentro da célula e têm um efeito inibitório no alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), uma proteína quinase que influencia o crescimento e a divisão celular e a síntese de proteínas e outros componentes das células. Mutações em TSC1 ou TSC2 levam à superativação da via mTOR e ao crescimento celular relativamente descontrolado o que causa o crescimento de tumores benignos (hamartomas) em vários órgãos, como cérebro, rins, pele, coração, pulmões e ossos.
Os produtos proteicos do gene TSC formam um complexo intracelular para regular a mTOR. Quando a sinalização do mTOR está desregulada, leva à superativação do mTOR como o mecanismo molecular central do distúrbio.
Quase 3.000 diferentes mutações causadoras de TSC nos genes TSC1 (cromossomo 9) e TSC2 (cromossomo 16) foram identificadas. Aproximadamente 15% dos pacientes com o complexo da esclerose tuberosa não apresenta mutação identificada por testes genéticos convencionais. Portanto, um resultado normal não exclui o diagnóstico.
Aproximadamente 10 a 30% dos casos de esclerose tuberosa são devidos a mutações no TSC1, enquanto a frequência de mutações no TSC2 é consistentemente maior. Mutações no TSC1 são responsáveis por 15 a 30% dos casos familiares e 10 a 15% dos casos esporádicos. A frequência de mutações no TSC2 em casos esporádicos varia de 75 a 80%. Cerca de 15 a 20% dos pacientes não apresentam mutações identificáveis; nesses pacientes, a esclerose tuberosa pode ser devida ao mosaicismo.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para acompanhar pesquisas em andamento: https://clinicaltrials.gov/
Associações:
Para saber mais:
J Neurodev Disord. 2022 Feb 13;14(1):13.
Thiele EA, Bebin EM, Bhathal H, Jansen FE, Kotulska K, Lawson JA, O'Callaghan FJ, Wong M, Sahebkar F, Checketts D, Knappertz V; GWPCARE6 Study Group.
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Long-term cannabidiol treatment for seizures in patients with tuberous sclerosis complex: An open-label extension trial.Thiele EA, Bebin EM, Filloux F, Kwan P, Loftus R, Sahebkar F, Sparagana S, Wheless J.Epilepsia. 2022 Feb;63(2):426-439. doi: 10.1111/epi.17150. Epub 2021 Dec 27.
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