Berenice Cunha Wilke
- há 7 dias
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SÍNDROME DE MELAS

Atualizado: há 4 dias

Recentemente comecei a acompanhar um paciente com Síndrome de Melas (encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC - CID10 G71.3). Por ser uma doença mitocondrial rara, o diagnóstico foi muito difícil de ser feito, foram várias internações hospitalares ao longo de anos e muito sofrimento para toda a família. O diagnóstico foi realizado pela história clínica da criança que apresentava convulsões associado a um quadro semelhante ao AVC com a presença de lactato elevado em vários exames, inclusive no liquor. O diagnóstico foi e confirmado pelo painel genético de doenças mitocondriais.

Um segundo paciente com a Síndrome de Melas iniciou seu quadro apenas aos 8 anos de idade com as convulsões e lesões semelhantes ao AVC na RMN. Até então, ela leva uma normal, sem os sintomas da doença.

Embora não haja um tratamento que impeça a progressão da doença, existem várias propostas, publicadas em revistas científicas, para retardar a evolução da Síndrome de Melas, baseadas na potencialização da função mitocondrial.

A síndrome MELAS é a mais comum das doenças genéticas mitocondriais. Sua incidência é estimada de 1 nascimento em cada 4.000.

As mitocôndrias são a força motriz das células. Qualquer distúrbio mitocondrial afeta a produção de energia dos órgãos mais metabolicamente ativos do corpo, especialmente o cérebro e os músculos.

Cada célula do corpo possui cópias múltiplas e variáveis do mesmo DNA mitocondrial. Como qualquer doença mitocondrial, MELAS exibe heteroplasmia ou seja, uma variação nos tipos de DNA mitocondrial encontrados em diferentes tecidos da mesma pessoa. É comum que mutações genéticas afetem apenas algumas mitocôndrias, o que leva a um aparecimento variável de mitocôndrias doentes em diferentes tecidos da mesma pessoa.

Esse fenômeno explica a grande variabilidade na apresentação de diferentes tecidos em um indivíduo e também entre diferentes pacientes com o mesmo diagnóstico.

Isso também tem implicações para o diagnóstico, pois ocasionalmente os estudos de soro e urina podem ser negativos se essas linhas celulares não forem afetadas, tornando necessária a realização de biópsia muscular para examinar o tecido afetado.

SINTOMAS

Os sintomas da síndrome MELAS geralmente começam entre as idades de 2 a 15 anos, mas casos de início tardio, após os 20 anos de idade também foram relatados. Em aproximadamente 75% dos casos, o início do distúrbio ocorre antes dos 20 anos de idade. Afeta igualmente homens e mulheres.

Normalmente, os pacientes apresentam um início agudo de sintomas neurológicos semelhantes ao AVC com hemiparesia, hemianopia ou cegueira cortical. Os episódios iniciais também podem envolver vômitos e dores de cabeça que podem durar vários dias. Esses episódios são considerados "semelhantes a AVC" porque não há oclusão vascular e o envolvimento não corresponde a nenhum território vascular específico. O coeficiente de difusão aparente na ressonância magnética em indivíduos com MELAS pode ser aumentado ou revelar um padrão misto.

Crianças com MELAS frequentemente apresentam desenvolvimento psicomotor normal inicial até o início dos sintomas entre 2 e 10 anos de idade. Embora menos comum, o início infantil pode ocorrer e pode se apresentar como deficiência de crescimento, retardo de crescimento e surdez progressiva. O início em crianças mais velhas geralmente se apresenta como ataques recorrentes de cefaleia semelhante à enxaqueca, anorexia, vômitos e convulsões. Crianças com MELAS também costumam ter baixa estatura.

Os sintomas menos comuns incluem espasmos musculares involuntários (mioclonia), coordenação muscular prejudicada (ataxia), cardiomiopatia, diabetes mellitus, depressão, transtorno bipolar, problemas gastrointestinais e problemas renais.

MECANISMO GENÉTICO DE TRANSMISSÃO

As mitocôndrias paternas estão presentes apenas na cauda dos espermatozoides. Como resultado, eles são perdidos durante a fertilização e distúrbios mitocondriais, incluindo MELAS, são transmitidos geneticamente apenas pela mãe. Em casos raros, MELAS pode resultar de uma mutação esporádica sem história familiar.

Além da história clínica, do ácido láctico aumentado no sangue e liquor, o diagnóstico pode ser confirmado pelo painel genético das doenças mitocondriais.

TRATAMENTO

Embora não exista um tratamento que impeça a progressão da doença, existem alguns tratamentos propostos para potencializar a função mitocondrial e diminuir a velocidade da progressão da doença.

Múltiplas vitaminas e cofatores são frequentemente usados em pacientes com distúrbios mitocondriais, embora essas terapias ainda não tenham sido padronizadas ou definitivamente comprovadas como eficazes.

Os suplementos dietéticos são usados com diferentes finalidades, como:

CoQ10 e riboflavina - aumentam o fluxo da cadeia respiratória:
CoQ10, idebenona (análogo da Coenzima Q10), ácido alfa-lipóico, vitamina C e E que podem agir como cofatores em diversas reações químicas e anti oxidantes.
Ibedenona - a coenzima Q 10 (CoQ 10) facilita a transferência de elétrons e estabiliza os complexos ETC, proporcionando efeitos antioxidantes protetores, pode ter efeitos benéficos na fraqueza muscular, fadiga e níveis de lactato em alguns indivíduos com síndrome MELAS . Entretanto, a CoQ 10 não atravessa a barreira hematoencefálica tendo efeito limitado no sistema nervoso central. A idebenona é um análogo da CoQ 10 que pode atravessar a barreira hematoencefálica e demonstrou melhorar as complicações neurológicas em alguns relatos de casos.
Funcionam como substratos mitocondriais: L-carnitina;
L arginina - auxilia na correção dos níveis de óxido nítrico. Deve ser usada em doses diárias e de forma intra venosa durante as crises semelhantes ao AVC.
L citrulina - auxilia na correção dos níveis de óxido nítrico;
Creatina - metabolizada em fosfocreatina, é um doador de fosfato essencial para a regeneração do trifosfato de adenosina (ATP) nos músculos e no cérebro, podendo melhorar a força muscular e as atividades de exercício em alguns indivíduos com síndrome MELAS.
L-carnitina - necessária para a entrada de ácidos graxos de cadeia longa na matriz mitocondrial, onde sofrem β-oxidação. Portanto, a suplementação de L-carnitina pode potencialmente aumentar a β-oxidação e reabastecer os reservatórios intracelulares da coenzima A

Acredita-se que vitaminas como a coenzima Q10 ou L-carnitina ajudam a aumentar a produção de energia pelas mitocôndrias e podem retardar os efeitos da doença.

Estudos clínicos em andamento na síndrome de MELAS, de fase I e II, demonstraram a melhora do quadro neurológico com o uso da idebenona que é uma coenzima Q10 sintética, que consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica e chegar no cérebro. (ClinicalTrials.gov: NCT00887562 ).

Foi demonstrado que a L-arginina atenua a gravidade dos sintomas quando usada em ataques agudos e diminui a frequência dos episódios. Acredita-se também que a L-citrulina seja benéfica na redução da recuperação do risco de acidente vascular cerebral. Teoriza-se que essa relação seja devida à correção da deficiência de óxido nítrico em pacientes com MELAS, uma vez que a arginina e a citrulina são precursoras da produção de óxido nítrico.

No caso da Síndrome de Melas estudos têm sido feitos com o uso de l arginina e l citrulina com resultados promissores. Teoriza-se que ambos possam auxiliar na correção da deficiência de óxido nítrico em pacientes com MELAS, uma vez que a arginina e a citrulina são precursoras da produção de óxido nítrico.

Um estudo interessante realizado no Japão e publicado em 2018, com seguimento de 8 anos, usou o esquema abaixo de Infusão intra venosa de arginina logo após as crises e a arginina oral durante a manutenção.

As concentrações plasmáticas de arginina foram mantidas em 100 µmol / L, no mínimo, para a preservação da função endotelial normal em pacientes com MELAS. Assim, os pacientes receberam l -arginina 0,3–0,5 g/kg/dia por via oral em três doses divididas após cada refeição durante 2 anos. Os pacientes que desenvolveram episódios semelhantes a acidente vascular cerebral receberam l -arginina 0,5 g/kg por dose por via intravenosa, com a dosagem adicional de l -arginina intravenosa 0,5 g/kg por dose 2 h após o término da administração intravenosa inicial quando os sintomas desapareceram. não melhorar.

Os resultados mostraram que a l -arginina oral prolongou a fase entre as crises e diminuiu a incidência e a gravidade das crises. A l -arginina intravenosa melhorou as taxas de quatro sintomas principais – dor de cabeça, náusea/vômito, comprometimento da consciência e distúrbio visual.

PANORAMA DAS TERAPIAS QUE VEM SENDO ESTUDADAS

As tendências emergentes no tratamento de doenças mitocondriais são marcadas por inovações em biologia molecular, engenharia genética e medicina personalizada, sinalizando uma mudança dinâmica em direção a terapias mais eficazes e personalizadas. Embora muitos desses tratamentos permaneçam experimentais e não amplamente disponíveis, a trajetória de pesquisa e desenvolvimento oferece esperança para avanços significativos.

Antioxidantes direcionados às mitocôndrias

Pesquisadores estão investigando o uso de antioxidantes projetados especificamente para atingir as mitocôndrias. Esses antioxidantes visam neutralizar o excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas por mitocôndrias disfuncionais, potencialmente mitigando danos celulares.

Estratégias de Reaproveitamento de Medicamentos e Terapias Combinadas

Para reaproveitar medicamentos existentes para novos usos terapêuticos em doenças mitocondriais estão ganhando força. Além disso, terapias combinadas que visam múltiplas vias estão sendo exploradas por seus efeitos sinérgicos e potencial para melhorar os resultados do tratamento.

Tratamentos medicamentosos avançados Novos medicamentos, incluindo o bezafibrato, estão sendo estudados quanto à sua eficácia em combater a disfunção mitocondrial e aumentar a produção de energia.

Antioxidantes e Moduladores Metabólicos Antioxidantes como vitaminas E e C e ácido alfa-lipoico estão sendo avaliados por sua capacidade de reduzir o estresse oxidativo. Moduladores metabólicos como CoQ10 e creatina também estão sendo avaliados por seu potencial de melhorar a produção de energia e reduzir danos mitocondriais.

Suporte Nutricional

Intervenções dietéticas, incluindo dietas cetogênicas e suplementos como creatina, estão sendo exploradas por seu potencial de fornecer suporte metabólico e melhorar a produção de energia em indivíduos com distúrbios mitocondriais

Terapia de Substituição Mitocondrial (MRT)

A MRT é uma terapia genética para mutações do mtDNA envolvendo uma doação de um terceiro progenitor de mitocôndrias saudáveis. A terapia é caracterizada por uma variabilidade significativa de posturas regulatórias e éticas em diferentes países. O Reino Unido licenciou clínicas para realizar a MRT; a Austrália sancionou recentemente a MRT (Lei de Maeve) para ser administrada por meio de um ensaio clínico para garantir que seja segura, eficaz e integrada às práticas de saúde. A MRT pode reduzir significativamente o risco de doenças, fornecer uma oportunidade para as famílias terem filhos geneticamente relacionados, melhorar nossa compreensão do funcionamento do mito e ampliar as aplicações e inovações no tratamento e gerenciamento de outras condições relacionadas ao mito.

Medicina Regenerativa e Terapias com Células-Tronco

Abordagens regenerativas, incluindo terapias com células-tronco e engenharia de tecidos, estão sendo desenvolvidas para reparar ou substituir tecidos e órgãos danificados. Terapias com células-tronco, em particular, focam na substituição de células doentes por células saudáveis derivadas de células-tronco, oferecendo novas esperanças para o tratamento.

Edição genética e terapias baseadas em RNA

Uma área de pesquisa de ponta é usar ferramentas de edição genética como CRISPR-Cas9 para corrigir mutações que prejudicam a função mitocondrial. Terapias baseadas em RNA, incluindo terapias de mRNA e oligonucleotídeos antisense, também estão sendo desenvolvidas para corrigir ou compensar defeitos na expressão genética mitocondrial.

Transferência Mitocondrial

Também conhecida como transplante de mito ou transfusão de mito, a transferência mitocondrial é considerada experimental e está sendo pesquisada principalmente por seu potencial no tratamento de condições como derrame, ataque cardíaco e outros contextos em que a produção de energia celular é comprometida. Ela também está sendo explorada dentro do campo mais amplo da medicina regenerativa, particularmente em sua capacidade de revitalizar tecidos e órgãos danificados restaurando as capacidades de produção de energia celular.

Esses desenvolvimentos interessantes em diferentes aspectos do tratamento e gerenciamento destacam as abordagens abrangentes e inovadoras que estão sendo adotadas na batalha contra as doenças mitocondriais, abrindo caminho para opções terapêuticas mais eficazes e personalizadas no futuro.

RHK, 13 anos, portadora da síndrome de Melas

Foto gentilmente cedida pelos pais.

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Entrevista com dra. Berenice

Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.

Para acompanhar as pesquisas que vem sendo realiadas no mundo sobre a sindrome de Melas, inclusive as pesquisas que estão convocando pacientes acesse:

Khondrion

A Khondrion é uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico que descobre e desenvolve terapias visando a doença mitocondrial primária, tendo o medicamento sonlicromanol já sendo investigado em pacientes adultos com Doença Mitocondrial Primária, como é o caso da Síndrome de Melas.

https://clinicaltrials.gov/search?cond=MELAS%20Syndrome