Em comemoração aos 7 anos do IAP (Instituto do Autismo de Piracicaba) fui convidada pela Eliana C. Saliba para participar de uma série de entrevistas comemorativas.
Eliana Castro Saliba
Diretora e fundadora do IAP - Instituto Autismo Piracicaba; Especialista em Neurociência Aplicada à Educação pela Faculdade de Medicina da Santa Casa de SP; Terapeuta DIR pela Profectum Fundation - USA; Coaching de Pais no Modelo DIR pela Profectum Fundation - USA; Psicopedagoga; PEERS for Adolescentes pela UCLA pela Clinic Semel Institute for Neuroscience & Human Behavior - USA; Mãe de um jovem autista.
Eliana:
Nós estamos assistindo a um grande aumento no número de casos de autismo e de várias outras doenças como TDHA, ansiedade, depressão. O que está acontecendo? Esse aumento é real?
Dra. Berenice:
O CDC - "Center for Disease Control and Prevention", USA - apresentou os novos dados da prevalência do autismo em 2023, mostrando que continua ocorrendo um importante aumento dos casos de autismo: 1 em cada 36 crianças estão no TEA é o que mostram os dados coletados em 2020 e publicados em 2022.
Essa avaliação do CDC é feita a cada 2 anos, e em todas as avalições desde o ano 2000, ou seja, durante 20 anos, tivemos um aumento significativo da prevalência do autismo.
Em 2016 a prevalência era de 1:54 (publicados pelo CDC em 2018).
Em 2018 a prevalência era de 1:44 (publicados pelo CDC em 2020).
Mas, não são só os casos de autismo que estão aumentando. Vivemos hoje uma epidemia de transtornos mentais, com taxas crescentes de diversos quadros como Demência, Parkinson, Depressão, Bipolaridade, TOC, TDHA e Autismo entre outras. O número de suicídios também vem aumentando.
O que está acontecendo? Provavelmente são os fatores ambientais que estão mudando.
Eliana:
Se esse aumento é real o que está acontecendo? São fatores genético e ambientais?
Dra. Berenice:
Como vimos o autismo é uma doença que vem aumentando em passos largos. Um fator genético sozinho não poderia ser o responsável por esse aumento, uma vez que as doenças genéticas não tem esse tipo de aumento acentuado no número de casos ao longo dos anos.
O autismo pode ser associado a diversos fatores, cada um deles agindo de forma diferente e causando alterações metabólicas cerebrais diferentes, podemos dizer que cada caso de autismo é único dentro do espectro autista.
Eliana:
Como os genes influenciam no autismo e qual o papel dos exames genéticos? É importante fazer os exames genéticos?
Dra. Berenice:
Atualmente existem cerca de 120 genes que, quando sofrem mutações podem causar o autismo e cerca de 800 genes que podem sofrer variações (SNP) também associadas ao autismo.
Quando os exames genéticos são realizados, pesquisa do X frágil, Array CGH e Exoma, até 30% dos casos podem ser diagnosticados.
Ter o diagnóstico do gene que causou o autismo é muito importante porque permite acompanhar as pesquisas científicas, tanto sobre quais passos metabólicos cerebrais foram comprometidos, quanto eventuais tratamentos que já existam ou fruto de novas pesquisas.
Hoje, as pesquisas têm mostrado um grande avanço nos tratamentos. Pesquisas com os minicérebros podem mostrar o efeito de medicamentos comuns, utilizados em outras doenças, no tratamento de diversas alterações genéticas e também descobrir novas medicações. Os estudos científicos têm avançado muito.
Eliana:
E os casos que não são devidos a mutações dos genes? Que não podem ser diagnosticados com os exames genéticos? Qual a causa do autismo nesse caso?
Dra. Berenice:
Nesse caso, o autismo ocorre de uma interação entre fatores genéticos e ambientais.
Uma vez que cerca de 70 % dos casos não podem ser associados a mutações genéticas, que os outros fatores podem estar participando nesse aumento da prevalência do autismo. A maioria dos casos de TEA provavelmente resulta de uma interação complexa de vários genes associados a fatores ambientais. Ou seja, uma base genética, associada a diversos fatores ambientais.
Esses fatores ambientais atuariam através da epigenética.
Eliana:
Como a epigenética influencia no autismo?
Dra. Berenice:
A epigenética é o campo que estuda o que faz os genes serem ligados e desligados. As células epiteliais, cerebrais e hepáticas têm o mesmo DNA. Contudo, a epigenética é responsável por fazer com que as células do fígado e do cérebro se comportem de forma adequado ao órgão aonde estão e produzam substâncias diferentes em cada local embora no núcleo dessas células todos os genes do genoma humano sejam iguais.
Em geral, os genes estão acoplados a regiões reguladoras do DNA. Esse processo é na maioria das vezes feitos através de um processo chamado de metilação, aonde vários radicais metil podem ativar ou desativar determinados genes. Dessa forma, é possível regular a maneira como o DNA é usado pela célula sem alterar a sequência presente no genoma.
Os fatores epigenéticos podem interferir com os genes que regulam a função mitocondrial e contribuir com o aumento dos quadros de autismo.
Durante a vida intrauterina o ambiente do útero exerce enorme influência nessas interações epigenéticas podendo causar alterações metabólicas e neurológicas que irão se manifestar ao longo da vida.
Eliana:
Então esses fatores epigenéticos atuariam durante a gestação e atuariam nos genes para causar o autismo?
Dra. Berenice:
De fato, os primeiros anos de desenvolvimento são os mais importantes para o desenvolvimento neuropsicomotor e metabólico da criança.
Tanto a gestação quanto os primeiros anos de vida são muito importantes para o desenvolvimento neuropsicomotor. Quanto mais cedo um fator de risco atuar maior o risco de autismo. Os primeiros mil dias são os mais importantes. Desse período a gestação é o período mais delicado, porque é aonde ocorre a formação do cérebro. Nesse período quanto menos toxinas, menos estresse, mais nutrientes saudáveis e melhor o ambiente, mais saúde.
Eliana:
É muito interessante porque sabemos que fatores muito variados como metais, agrotóxicos e alimentos podem causar autismo. Mas, é difícil imaginar aonde fatores tão diferentes agem para causar o autismo. Como isso acontece?
Dra. Berenice:
Essa é a questão mais importante. Durante muitos anos os pesquisadores tentaram encontrar um elo comum aonde esses fatores pudessem agir para causar o autismo.
Atualmente muitas correntes de pesquisa acreditam que todos eles interferem com a produção da bioenergia e essas alterações da produção de energia no cérebro, nos primeiros mil dias, pode interferir em diversos processos metabólicos cerebrais, interferindo no desenvolvimento cerebral e causar o autismo.
Eliana:
O que é a bioenergia? Quem produz a energia necessária para o desenvolvimento da criança no útero e para a vida de todos nós?
Dra. Berenice:
Bioenergia é a energia produzida no nosso organismo para que todos os processos metabólicos possam ocorrer. Tanto a deficiência da energia quanto o excesso na produção de energia são associados a distúrbios metabólicos e o cérebro é um dos órgãos mais afetados.
Mais de 99% da energia utilizada pelo nosso organismo é produzida nas mitocôndrias. Não podemos falar em bioenergética sem falar em mitocôndrias.
Eliana:
Há muitos anos se ouve falar nos distúrbios das mitocôndrias como causa do autismo. Mas, o que é mitocôndria e como elas podem estar associadas ao autismo?
Dra. Berenice:
Mitocôndrias são as fábricas de energia das nossas células. Elas produzem o ATP que é a forma de energia que nosso organismo usa.
Temos cerca de 10 quatrilhões de mitocôndrias no corpo. Algumas células, principalmente no cérebro, chegam a ter cerca de 400 mitocôndrias por célula.
As mitocôndrias produzem praticamente toda a energia que usamos. Os estudos acreditam as mitocôndrias de um homem de 70kg produza o equivalente a uma pilha AA a cada 5 minutos. O organismo não armazena a energia. Ela precisa estar constantemente sendo produzida. Ou seja, precisamos para viver uma quantidade astronômica de energia.
O cérebro necessita de 20% da energia produzida, embora o cérebro represente apenas 2% do peso corporal total. O custo metabólico no cérebro em desenvolvimento é ainda maior. Então, é fácil entender porque nas disfunções mitocondriais, a diminuição da energia afete diretamente o desenvolvimento do cérebro.
As mitocôndrias tem também inúmeras outras funções. Elas regulam o metabolismo, os processos inflamatórios, a produção de radicais livres, a produção de hormônios, de neurotransmissores e regulam também o metabolismo do cálcio que é essencial para a função cerebral.
Eliana:
Como as mitocôndrias atuam no autismo? Existe diferença entre a doença mitocondrial e as disfunções da mitocôndria?
Dra. Berenice:
A doença mitocondrial é rara e causada por mutações genéticas. Ela acomete 1 em cada 4.000 pessoas. No entanto, o que se acredita é que as DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS, ou seja, a menor ou maior produção de energia pelas mitocôndrias esteja associadas a alterações do metabolismo cerebral capazes de causar o autismo e, que essas disfunções contribuam também para a gravidade de cada caso.
Eliana:
O que a disfunção mitocondrial causa qual a importância dessas disfunções no TEA? A disfunção ocorre tanto quando a mitocôndria produz menos energia ou ocorre também quando a mitocôndria produz mais energia?
Dra. Berenice:
Vários estudos têm mostrado alterações da função mitocondrial em diversos tecidos analisados de crianças com TEA: nas células imunológicas, no tecido cerebral post-mortem, no músculo, na pele e nas células bucais e do trato gastrointestinal.
Um estudo relatou que até 50% das crianças com TEA têm pelo menos um biomarcador de disfunção mitocondrial. Nas crianças com autismo que apresentam quadros mais graves, 80% demonstraram função da cadeia de transporte de elétrons menor do que o normal em linfócitos quando comparadas a controles neurotípicos.
Essa disfunção está associada ao autismo e a várias doenças neuropsiquiátricas tanto no caso de aumento da produção de energia quanto na falta de energia.
Eliana:
Porque o aumento de energia seria nocivo?
Dra. Berenice:
O aumento da produção de energia pela mitocôndria está associado ao aumento da produção de radicais livres.
Durante a produção de energia, na fosforilação oxidativa, temos a formação de radicais livres que são importantes no processo metabólico. Quando a mitocôndria produz um excesso de energia, ela produz também um excesso de radicais livres que ultrapassam os mecanismos antioxidantes das células. Esse é um dos aspectos mais interessantes da disfunção mitocondrial. Esse aumento da produção de radicais livres causa aumento da oxidação e da inflamação sistêmica que por sua vez agrava a disfunção mitocondrial.
O terrível trio de estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e inflamação reforçam-se mutuamente e negativamente para resultar em uma disfunção fisiológica crônica característica do TEA.
Como esse vazamento está acontecendo fisicamente bem próximo ao DNA mitocondrial, ele experimenta um nível 10 vezes maior de estresse oxidativo do que o DNA nuclear, resultando em uma taxa de mutação 17 vezes maior. Proteger as mitocôndrias e otimizar sua função é uma estratégia fundamental para uma vida longa e saudável.
Esse excesso de produção de energia pela mitocôndria está relacionado aos comportamentos estereotipados e aos interesses restritos e a regressão do neurodesenvolvimento.
Eliana:
E no caso da mitocôndria estar produzindo menos energia?
Dra. Berenice:
Nesse caso o processo que causa o desequilíbrio é mais fácil de ser compreendido. A função mitocondrial adequada participa em várias etapas do neurodesenvolvimento. Elas atuam em praticamente todos os estágios da neurogênese. As mitocôndrias também são essenciais para a transmissão sináptica, o ciclo glutamato-GABA, a homeostase dos neurotransmissores e a regulação do fluxo de cálcio.
Eliana:
Tanto a diminuição quanto o aumento da produção de energia podem causar autismo?
Dra. Berenice:
Outros estudos mostraram que a taxa metabólica mitocondrial é crítica para o desenvolvimento estrutural. Tanto o metabolismo mitocondrial elevado quanto diminuído resulta em diferentes anormalidades de desenvolvimento.
A baixa respiração mitocondrial causará diminuição do comprimento e complexidade neuronal, enquanto elevações no metabolismo mitocondrial resultam em aumento do comprimento e complexidade neuronal, bem como aumento da função sináptica e causa hiperexcitabilidade glutamatérgica.
Distúrbios da homeostase dos neurotransmissores durante o desenvolvimento pré-natal podem levar a redes de neurotransmissores subdesenvolvidas e à neuroplasticidade prejudicada e à integração de informações em nível de rede durante períodos cruciais de desenvolvimento.
Eliana:
O que a disfunção mitocondrial e o TEA tem clinicamente em comum?
Dra. Berenice:
Essa é uma questão muito interessante. Porque os estudos mostraram que ambas têm aspectos comuns muito importantes:
Regressão incomum do neurodesenvolvimento, especialmente se desencadeada por um evento inflamatório,
Atraso do neurodesenvolvimento,
Alterações da fala,
Sintomas gastrointestinais - Os sintomas gastrointestinais são proeminentes no TEA mas são ainda muito mais frequentes nos pacientes com TEA que tem concomitantemente a disfunção mitocondrial Vários estudos científicos, inclusive com análise de biópsia do intestino, mostraram os efeitos da disfunção mitocondrial no intestino, principalmente no ceco - parte do intestino grosso - e nos desequilíbrios da flora intestinal, sendo que essas alterações da microbiota intestinal por sua vez contribuem para agravar a disfunção mitocondrial formando um ciclo vicioso.
Convulsões,
Atrasos motores,
Fadiga,
Letargia,
Anormalidades endócrinológicas,
Alterações imunológicas - O sistema imunológico é intimamente dependente das mitocôndrias. Indivíduos com TEA apresentam uma disfunção específica na imunidade inata que é altamente dependente da função mitocondrial. Isto sugere disfunção inespecífica do sistema imunológico, implicando potencialmente as mitocôndrias na etiologia dessas anormalidades imunológicas no TEA.
Recorrência familiar,
Neuropatia periférica.
Eliana:
E o que causa a disfunção mitocondrial? São também os mesmos fatores ambientais que causam o autismo? E a genética mitocondrial?
Dra. Berenice:
Vamos começar pela genética Mitocondrial.
O genoma humano fica no DNA celular. Existem cerca de 1.500 genes mitocondriais que agora estão embutidos no DNA humano. Esses 1.500 genes produzem as proteínas que são necessárias para criar ou fazer a manutenção das mitocôndrias, e essas proteínas são compartilhadas com todas as mitocôndrias da célula.
Contudo as mitocôndrias ainda têm 37 genes que ficam dentro das próprias mitocôndrias. Esse DNA mitocondrial não fica protegido dentro da mitocôndria como o DNA do núcleo celular que fica empacotado e bem protegido no núcleo.
O fato do DNA mitocondrial estar desprotegido facilita que as mutações ocorram por agressões ambientais. Uma característica única do DNA mitocondrial é que o DNA mitocondrial típico e o mutado podem coexistir dentro de um indivíduo. Isso facilita que fatores ambientais possam alterar o metabolismo das mitocôndrias e causar disfunções. É interessante notar que quanto mais mutações ocorrem no DNA mitocondrial, quanto mais mitocôndrias disfuncionais, maior a interferência epigenética negativa.
Crianças com autismo são mais propensas a ter super-replicação de DNA mitocondrial e deleções de DNA mitocondrial do que crianças tipicamente neurodesenvolvidas, indicando que seu DNA mitocondrial é mais danificado como resultado de um desequilíbrio entre o aumento da produção de radicais livres (espécies reativas do oxigênio) e respostas antioxidantes. A maior incidência de alto número de cópias do DNA mitocondrial e deleções parece refletir o fato de que as mitocôndrias de crianças com autismo produze mais radicais livres do que aquelas de crianças tipicamente neurodesenvolvidas, e que esses radicais livres aumentam a replicação do DNA mitocondrial. Estudos realizados na análise de tecidos cerebrias pós mortem de crianças autistas confirmaram essas alterações do DNA mitocondrial.
Eliana:
Quais os fatores de risco para o desenvolvimento do autismo são muitos, isso já é bem conhecido. Mas, esses fatores de risco são os mesmos que causam disfunção mitocondrial? Aonde a disfunção e o autismo se encontram?
Dra. Berenice:
São muitos fatores, os pesquisadores vêm procurando uma via comum de ação entre esses fatores associados ao autismo e a disfunção mitocondrial. O fato interessante é que os fatores associados ao autismo são os mesmos associados a disfunção mitocondrial.
As mitocôndrias são os componentes celulares responsáveis pela produção de energia no nosso organismo. Se essa produção for comprometida, como um cérebro pode se desenvolver adequadamente?
Se houver um aumento nos processos de oxidação e inflamação como um cérebro pode se desenvolver e exercer suas funções adequadamente?
Eliana
Os fatores associados ao autismo e a disfunção mitocondrial são múltiplos. O que tem em comum os agrotóxicos e a obesidade por exemplo?
Dra. Berenice
Todos os fatores que eu vou citar abaixo são associados a disfunção mitocondrial e ao autismo.
As mitocôndrias são muito sensíveis a esses fatores ambientais. Quando as mitocôndrias tem a produção de energia afetada por fatores ambientais as consequências podem ser muito graves. Por exemplo, o cianeto que é um veneno para as mitocôndrias e pode causar a morte rapidamente: ele interrompe a cadeia de transporte de elétrons e a morte ocorre imediatamente.
Cada desses fatores interfere de uma forma diferente na função mitocondrial e todos eles estão associados ao autismo:
Obesidade materna - Uma gestante com excesso de peso tem o risco 2 vezes maior de ter um filho autista, se além do excesso de peso ela também apresentar diabetes o risco dobra;
Níveis altos de insulina e glicose. Diabetes, pré-diabetes e resistência à insulina são fatores que dificultam a função mitocondrial. Na resistência à insulina, a glicose tem mais dificuldade de entrar na mitocôndria para a geração de energia. A resistência a insulina diminui a biogênese mitocondrial (produção de novas mitocôndrias);
Desnutrição materna;
Desequilíbrios nutricionais;
Alterações da microbiota materna;
Aspartame e refrigerantes diet;
Estresse físico e psicológico;
Infecções;
Poluição do ar;
Agrotóxicos;
Pesticidas: glifosato - encontrado em excesso no biscoito de maisena pelo IDEC (Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor) em maio 2024 -
Inseticidas Organofosforados;
Metais pesados (arsênico, chumbo, mercúrio);
Ftalatos;
Bisfenois;
Éter difenílico polibromado - PBDEs - representam um grupo importante de produtos químicos de alto volume amplamente utilizados em plásticos, têxteis, móveis e dispositivos eletrônicos, são utilizados como retardante de chamas e sua presença no meio ambiente vem aumentando consideravelmente nos últimos anos. Estudos em populações dos EUA demonstraram a presença de PBDEs no leite materno humano, tecido adiposo e sangue.
Fumaça de cigarro, álcool, drogas;
Inflamação;
Medicamentos - paracetamol (tylenol), anti inflamatórios não hormonais, estatinas, valproato de sodio, medicamentos para dormir melhor, antibióticos e outros medicamento.
Eliana:
Como prevenir ou tratar a disfunção mitocondrial?
Dra. Berenice:
A prevenção da disfunção mitocondrial começa no preparo da gestação, e nos cuidados maternos durante a gestação e depois na criança nos primeiros 2 anos:
Parto natural;
Amamentação prolongada;
Alimentação saudável composta na sua maioria de plantas orgânicas ricas em fibras, proteínas e livre de produtos ultraprocessados que contém ingredientes artificiais e produtos químicos;
Retirada da alimentação de produtos que causem alergias ou intolerâncias alimentares;
Adequação do peso e dos distúrbios de insulina;
Equilíbrio da microbiota intestinal;
Sono adequado e restaurador;
Atividade física;
Gerenciamento do estresse;
Evitar álcool, drogas, cigarro e hábitos nocivos;
Evitar medicamentos associados ao autismo e a disfunção mitocondrial;
Ambiente livre de substâncias tóxicas;
Suplementos se necessário.
Figura 1 - O efeito do metabolismo mitocondrial do SNC é diretamente proporcional à complexidade da tarefa comportamental e cognitiva e à demanda de atenção. Um modelo funcional do impacto potencial do metabolismo mitocondrial do SNC em cada um dos componentes de uma dada resposta comportamental. Representadas as funções gerais do SNC no triângulo (centro) e testes específicos para medi-las à direita. Quanto mais complexa e mais exigente a tarefa, mais o metabolismo mitocondrial do cérebro desempenha um papel maior (esquerda). Portanto, as tarefas listadas no topo são mais sensíveis a alterações metabólicas menores.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Rose S, Niyazov DM, Rossignol DA, Goldenthal M, Kahler SG, Frye RE.
Mol Diagn Ther. 2018 Oct;22(5):571-593.
Frye RE, Rincon N, McCarty PJ, Brister D, Scheck AC, Rossignol DA.
Neurobiol Dis. 2024 julho;197:106520.
Workshop Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) explora disfunção mitocondrial no autismo.
Por Azra Jaferi17 de junho de 2022.
Joseph Pizzorno, ND, Editor in Chief*
Integr Med (Encinitas). 2022 May; 21(2): 8–13.
ilIlaria M. Morella, Riccardo Brambilla, Lorenzo Morè
Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2022 Nov, vol 142, 104892
A Systematic Review of the Link Between Autism Spectrum Disorder and Acetaminophen: A Mystery to Resolve.
Khan FY, Kabiraj G, Ahmed MA, Adam M, Mannuru SP, Ramesh V, Shahzad A, Chaduvula P, Khan S.Cureus. 2022 Jul 18;14(7):e26995.
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