A palavra leucodistrofia vem do grego: leuko (que significa branco), dis (que significa doente) e trofia (que significa crescimento). Juntando essas peças, a palavra leucodistrofia descreve uma doença que afeta o crescimento ou a manutenção da substância branca (mielina) do cérebro.
As leucodistrofias são doenças raras. No final de 2020, os casos referenciados globalmente não ultrapassaram 1500 indivíduos. A existência de um maior número de pessoas afetadas é mais do que provável, pois o diagnóstico genético era, até poucos anos atrás, praticamente inexistente.
Existem mais de 50 tipos de leucodistrofias que constituem um grupo de distúrbios genéticos raros que afetam o sistema nervoso central, interrompendo o crescimento ou a manutenção da bainha de mielina, que isola as células nervosas.
A mielina, às vezes chamada de “substância branca” por causa de sua aparência branca e gordurosa, protege e isola os axônios. Consiste em uma bainha protetora de muitas moléculas diferentes que incluem lipídios (moléculas gordurosas) e proteínas. Esta bainha protetora atua de maneira muito semelhante à do isolamento protetor que envolve um fio elétrico; ou seja, é necessário para a rápida transmissão de sinais elétricos entre os neurônios. Ele faz isso principalmente contendo as moléculas elétricas dentro do axônio para que sejam todas transmitidas adequadamente para o próximo neurônio. Com o revestimento protetor de mielina, os neurônios podem transmitir sinais em velocidades de até 60 metros por segundo. Quando o revestimento é danificado, a velocidade máxima pode diminuir em dez vezes ou mais, pois parte do sinal é perdida durante a transmissão.
LEUCODISTROFIA ASSOCIADA AO GENE TUBB4A
A leucodistrofia associada ao gene TUBB4A constitui 9% de um grupo de cerca de 50 doenças neurodegenerativas raras conhecidas como leucodistrofias, que danificam o sistema nervoso central (SNC).
Quando ocorre uma alteração na expressão do gene TUBB4A podem ocorrer alterações na codificação da proteína Beta-Tubulina, que forma microtúbulos. Essas estruturas são vitais para o desenvolvimento do SNC. Nesse caso, os neurônios e as células gliais são afetados.
Devido às mutações, os microtúbulos não podem desempenhar sua função corretamente afetando a forma com a mielina é disposta nos axônios dos oligodendrócitos, deixando algumas regiões sem a bainha de mielina, o que afeta o impulso nervoso desde sua origem.
Além disso, gera transporte intracelular ineficiente com consequente efeito na formação de neuritos (projeções do corpo celular de um neurônio como os axônios e os dendritos) e conexões neuronais. A degeneração é causada pelo acúmulo de proteínas não funcionais nos neurônios e nas células da glia que podem ocasionar a morte celular.
As leucodistrofias causadas pelas mutações do gene TUB4A (cromossomo 19) - ou leucodistrofia hipomielinizante tipo 6 (HLD6) - apresentam um quadro clínico variável dependendo das variações ocorridas no gene, podendo ocasionar diferentes quadros clínicos de maior ou menor gravidade.
As diversas alterações que podem ocorrer no gene TUB4A se refletem também nas alterações encontradas na ressonância magnética cerebral - que variam desde uma hipomielinização mais grave com atrofia dos gânglios da base e do cerebelo até uma hipomielinização isolada leve na extremidade.
O quadro clínico das leucodistrofias do TUB4A apresenta uma ampla gama de manifestações que:
1.Tratos piramidais:
Espasticidade,
Reflexos tendinosos profundos rápidos,
Sinal de Babinski,
2.Sistema extrapiramidal:
Rigidez,
Distonia - distúrbio neurológico dos movimentos caracterizado por contrações involuntárias dos músculos. Estas contrações compelem certas partes do corpo a executar movimentos repetitivos de torção ou a permanecerem em posições dolorosas.
Coreoatetose - Desordem nervosa caracterizada pelos movimentos involuntários e incontroláveis (coreicos e atetósicos).
Crise oculogírica - ocorre quando os olhos sofrem espasmos e se movem para uma posição extremamente fixa, geralmente olhando para cima ou para os lados.
Discinesia perioral - movimentos involuntários da boca, língua e nariz.
3. Cerebelo:
Ataxia - distúrbio de movimento em que há movimentos descoordenados, desajeitados, e dificuldade de equilíbrio.
Tremor intencional,
Dismetria - diferença de comprimento dos membros inferiores.
4. Função bulbar:
Disartria - perda da capacidade de articular as palavras de forma normal. A fala pode ser espasmódica, com a respiração interrompida, irregular, imprecisa ou monótona, mas as pessoas podem compreender a linguagem e usá-la corretamente
Disfonia - alteração ou dificuldade na emissão da voz
Dificuldade de deglutição.
A cognição é afetada de forma variável e geralmente é menos severa do que a função motora.
Normalmente, aqueles com hipomielinização com atrofia dos gânglios da base e cerebelo apresentam os sintomas já na primeira infância (idades de 1 a 3 anos) e aqueles com hipomielinização isolada na infância após os 4 anos ou apenas na idade adulta. A taxa de progressão varia com a gravidade da doença.
Diagnóstico
O diagnóstico é estabelecido com os achados clínicos e de ressonância magnética característicos associados a uma variante patogênica no gene TUBB4A heterozigótica identificada por teste de genética molecular (exoma).
Gerenciamento
O Tratamento das manifestações é feito com acompanhamento médico e fisioterápico regular, além de avaliação de especialistas em terapia ocupacional, fonoaudiologia, medicina de reabilitação.
Tratamento
Apesar de não haver cura conhecida para a leucodistrofia associada ao TUBB4A, novas pesquisas estão sendo realizadas para encontrar um tratamento eficaz.
Através do trabalho da Professora Adeline Vanderver, Diretora de Programa do Centro de Excelência em Leucodistrofia do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP), nos EUA, uma terapia gênica conhecida como oligonucleotídeos antisense (ASOs) está sendo desenvolvida na esperança de se tornar o primeiro tratamento do mundo para a condição.
A SynaptixBio firmou recentemente um contrato de pesquisa com o CHOP relacionado a um novo método para o tratamento da leucodistrofia associada ao TUBB4A. Usando oligonucleotídeos antisense (ASO) para silenciar o gene da beta tubulina 4a, a Synapti0xBio Ltd, com sede em Oxford, recebeu seu primeiro ODD (Designação de Medicamento Órfão) no início de 2023 para uma terapêutica que visa a hipomielinização com atrofia dos gânglios da base e do cerebelo (H-ABC), a forma mais grave da leucodistrofia TUBB4A, que representa 9% de todas as leucodistrofias.
SynaptixBio está usando tecnologia de oligonucleotídeo antisense (ASO) para combater leucodistrofias relacionadas a TUBB4A; Os ASOs podem alterar a expressão dos genes, neste caso uma molécula específica de ASO tem como alvo o gene TUBB4A mutado para impedir a formação de proteínas tóxicas, que por sua vez ajudam a construir as células que formam as bainhas de mielina que envolvem as fibras nervosas no cérebro. Com a proteína tóxica suprimida, outras proteínas intervêm para ajudar a formar a mielina normal.
No final de 2023, a SynaptixBio recebeu uma doação BioMedical Catalyst de £ 490.000 da Innovate UK especificamente para combater variantes menos comuns da doença, portanto, este prêmio ODD representa o próximo passo em sua busca por terapias. No início do ano passado, a SynaptixBio liderou uma segunda rodada de investimentos, elevando o total para £ 13,2 milhões, o que o levará até o início dos ensaios clínicos em humanos ainda este ano.
Essa ODD permitirá que a SynaptixBio obtenha créditos fiscais, garanta subsídios para compensar despesas de desenvolvimento e obtenha isenção de alguns requisitos de autorização de pré-comercialização e taxas regulatórias. Além disso, concede, após aprovação, sete anos potenciais de exclusividade de mercado e exclusividade de dados.
Esta segunda designação ODD segue a concessão, no final do ano passado, de uma Designação de Doença Pediátrica Rara (RPDD), que pode levar à concessão de um Vale de Revisão Prioritária (PRV) assim que um produto for aprovado.
Um PRV pode acelerar o tempo de revisão do produto pela FDA e pode ser vendido ou transferido, por exemplo, para uma das grandes empresas farmacêuticas (Big Pharma), o que pode potencialmente compensar os elevados custos associados ao desenvolvimento de terapias para doenças raras.
Aconselhamento genético
A leucodistrofia relacionada ao TUBB4A é herdada de maneira autossômica dominante - basta 1 gene afetado para a doença se manifestar. A maioria dos indivíduos afetados apresenta o distúrbio como resultado de uma variante patogênica de novo, ou seja, essa variante não é encontrada nos pais da pessoa afetada.
O risco para irmãos de uma pessoa que apresente essa leucodistrofia, com pais clinicamente não afetados, é baixo, mas maior do que o da população em geral devido à possibilidade de mosaicismo germinativo ou somático em um dos pais.
Não existem casos conhecidos de indivíduos com leucodistrofia relacionada ao TUBB4A que tiveram filhos.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para acompanhar pesquisas em andamento:
Clinical trials gov - recrutamento de pacientes em agosto de 2023 para pesquisa de medicamentos no TUBB4A.
Associações e Midia Social
Fundacion TUBB4A (Argentina)
A Fundação partilha as novidades científicas relacionadas com a doença relacionadas com a investigação em curso, possíveis terapêuticas, ensaios clínicos que possam surgir ou aspetos relacionados com o tratamento dos sintomas.
O Dr. Dan Williams, CEO e cofundador da nova empresa de biotecnologia SynaptixBio , discute como está a busca para encontrar o primeiro tratamento para uma das doenças mais raras do mundo, a leucodistrofia associada a TUBB4A
A Foundation to Fight H-ABC foi criada em 2015 para divulgar, melhorar a qualidade de vida e trabalhar para encontrar um tratamento e cura para a doença infantil degenerativa Hipomielinização com Atrofia dos Gânglios da Base e Cerebelo (H-ABC ) . H-ABC é uma condição neurológica progressiva no extremo mais grave do espectro de leucodistrofia relacionada ao TUBB4A .
Para saber mais:
Nahhas N, Conant A, Hamilton E, Curiel J, Simons C, van der Knaap M, Vanderver A.
2016 Nov 3.
In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023.PMID: 27809427
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