A Síndrome do X frágil é uma doença rara genética ligada ao X que tem uma prevalência de aproximadamente 1 em 7.000 homens e 1 em 11.000 mulheres nos USA. É a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e principal causa monogenética do transtorno do espectro autista (TEA). Está também está associada à ansiedade e a uma variedade de alterações do comportamento, como agressão, irritabilidade, birras, hiperatividade, déficits de atenção, timidez e preferência por atividades solitárias. Apesar de décadas de pesquisa pré-clínica e ensaios clínicos intervencionistas, não existem tratamentos aprovados para essa síndrome.
Como não existe ainda a cura para a síndrome do X Frágil, o tratamento é limitado ao controle dos sintomas associados. Atualmente, as linhas de pesquisa se concentram no desenvolvimento de tratamentos eficazes para os diferentes problemas psiquiátricos e cognitivos sofridos pelos afetados.
Alguns medicamentos vem sendo estudados para a melhora dos sintomas:
CANNABIDIOL
O canabidiol (CBD) é um fitocanabinóide com potencial terapêutico para indivíduos com ansiedade, sono ruim e déficits cognitivos, bem como populações com deficiências endocanabinóides, como aqueles que sofrem Síndrome do X Frágil.
Estudos científicos tem mostrado que o sistema endocanabinoide está desregulado na Síndrome do X frágil. O sistema endocanabinóide desempenha papéis centrais na fisiologia e fisiopatologia humana. Os receptores canabinoides CB 1 são mais abundantes no cérebro e estão presentes em concentrações mais baixas em uma variedade de tecidos e células periféricos. Os receptores canabinoides CB2 são expressos principalmente nos sistemas imunológico e hematopoiético, bem como no cérebro, pâncreas e ossos.
Os canabinoides produzidos pelo organismo - anandamida e 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulam a transmissão sináptica em todo o sistema nervoso central, produzindo ampla influência na cognição e comportamento.
As consequências funcionais da redução da proteína FMRP na Síndrome do X frágil provavelmente causam mudanças em diversos processos intracelulares. Entre eles, acredita-se que a perda da função FMRP altere a função DAGL (enzima que participa da síntese dos endocanabinoides) e da sinalização endocanabinóide retrógrada nas sinapses neuronais, afetando assim a liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios podendo contribuir para os sintomas dessa síndrome.
Recentemente o CONNECT-FX , que é o maior estudo duplo cego, randomizado e controlado por placebo na Síndrome do X frágil, já na fase II, mostrou a eficácia e segurança dos fitocanabinoides em um total de 212 pacientes com a Síndrome do X frágil. Foram observadas melhoras globais, diminuição do isolamento e melhora das interações sociais, das alterações de comportamento e da irritabilidade.
METFORMINA
A metformina começou a ser estudada em 2017, em modelos animais do X Frágil, que apresentaram melhora no comportamento social e cognitivo, bem como nas alterações fisiológicas cerebrais. Esses achados motivaram o início da pesquisa do tratamento com metformina na prática clínica. O primeiro relato mostrou benefício principalmente nas alterações de comportamento como irritabilidade, agressividade e evasão social em pacientes adultos com a Síndrome do X Frágil. Por esse motivo, estudos controlados atuais, tanto nos Estados Unidos quanto no Canadá, buscam determinar a eficácia da metformina no tratamento dessa síndrome.
A metformina atua na modificação da inibição mediada por GABA, uma marca registrada da fisiopatologia da Síndrome do X Frágil.
Um estudo de 2017 avaliou o efeito da metformina em 7 pacientes com X Frágil e encontrou melhoras consistentes na irritabilidade, capacidade de resposta social, hiperatividade e evitação social, além dos comentários da família sobre melhora na linguagem e nas habilidades de conversação. Não foram observados efeitos colaterais significativos.
Em 2019 um estudo realizado na Universidade da California estudou o efeito da metformina em um grupo de 9 criantaçs entre 2 e 7 anos de idade com X Frágil e constatou uma melhora no desenvolvimento da linguagem e no comportamento na maioria dos pacientes.
SERTRALINA
A sertralina é um medicamento de primeira linha para o tratamento da depressão e ansiedade. Foi estudado por seu potencial benefício na linguagem; no entanto, apresentou melhores resultados em habilidades perceptivas motoras e visuais e participação social na Síndrome do X Frágil.
MINOCICLINA
A minociclina é um antibiótico que tem efeitos benéficos na Síndrome do X Frágil.
Foi demonstrado que reduz os níveis de matriz metalopeptidase 9 responsável pela regulação da atividade sináptica, que é crítica para o desenvolvimento e a plasticidade do sistema nervoso central. Sua inibição é causada por sua ligação à FMRP, proteína ausente na Síndrome do X Frágil. Os problemas de regulação da MMP-9 são considerados parte da fisiopatologia não só dos problemas de aprendizagem, mas também das anormalidades encontradas no tecido conjuntivo. Mais estudos vem sendo realizados para avaliar a eficácia e segurança da minociclina no tratamento da Síndrome do X Frágil.
ACAMPROSATO
O acamprosato, um antagonista do receptor mGluR5, modificou o comportamento ansioso e os testes locomotores em um modelo animal da Síndrome do X Frágil e demonstrou melhora em áreas de comportamento social e hiperatividade.
COENZIMA Q10
Alguns estudos relataram alterações no metabolismo mitocondrial na Síndrome do X Frágil resultando em vazamento excessivo de prótons e termogênese ineficiente que podem responder ao tratamento com a coenzima Q10.
MAIS ESTUDOS SÃO NECESSÁRIOS PARA AVALIAR O BENEFÍCIO E A SEGURANÇA DE CADA UM DESSES TRATAMENTOS PROPOSTOS NA SÍNDROME DO X FRÁGYL.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma Certificação Internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para acompanhar pesquisas em andamento:
Para saber mais:
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Tartaglia N, Bonn-Miller M, Hagerman R.Cannabis
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