AUTISMO (S)
O autismo é uma condição de neurodesenvolvimento de início precoce, atualmente diagnosticada com base na avaliação clínica de características comportamentais. A ampla gama de diferentes características comportamentais e o grau de deficiência intelectual são responsáveis pelo amplo “espectro” de quadros clínicos e seus impactos variados nas principais áreas da vida e na qualidade de vida. Esta ampla heterogeneidade clínica, torna cada pessoa com autismo única e destaca a necessidade de fornecer respostas personalizadas a necessidades complexas e únicas, incluindo o empoderamento e a participação de indivíduos com TEA e suas famílias na sociedade e nas decisões que lhes dizem respeito.
A trajetória ascendente consistente na prevalência do autismo desde a década de 1990 é motivo de preocupação. Nos dados oficiais do CDC referentes ao ano de 2020 a prevalência do autismo era espantosasmente alta: 1 a cada 36 crianças estava no TEA.
As frequentes comorbidades médicas andam de mãos dadas com os múltiplos desequilíbrios metabólicos, imunológicos e microbianos, integrando o quadro clínico e sugerindo que o TEA é uma condição multidimensional, sistêmica e em evolução, atualmente não inteiramente explicada por critérios diagnósticos que se limitam à avaliação de características comportamentais.
Vamos abaixo analisar os fatores que podem estar contribuindo para esse aumento impressionante da prevalência do TEA.
A base biológica dos transtornos do espectro do autismo
1. Genética no TEA
A grande heterogeneidade clínica das pessoas com TEA pode implicar em uma grande heterogeneidade nas causas que desencadeiam o TEA. Além de uma incidência de cerca de 10% de mutações sindrômicas monogênicas, como ocorre na Síndrome do X Fragil e na Esclerose Tuberosa, mais de 200 genes de suscetibilidade foram identificados como associados ao autismo, embora nenhum dos genes individuais identificados até o momento seja responsável por mais de 1% do TEA casos.
Um número tão grande de genes que podem atuar isoladamente ou em combinação, faz com que existam tantos quadros diferentes de autismo, tornando cada pessoa com autismo única.
2. Epigenética - mudança de paradigma para a compreensão dos distúrbios do neurodesenvolvimento
A epigenética é a ciência que estuda como vários fatores ambientais, emocionais e hábitos de vida podem afetar a forma como nossos genes se expressam.
A Teoria da Origem do Desenvolvimento da Saúde e das Doenças ( Teoria DOHaD ) sugere uma origem epigenética / embriofetal das doenças. As causas do aumento acentuado na prevalência do (TEA) seriam as mesmas causas que propiciam o aumento da prevalência de numerosas doenças inflamatórias, metabólicas, degenerativas e neoplásicas.
Os primeiros 1000 dias , desde a concepção até os 2 anos de idade, são considerados o período mais crítico para o neurodesenvolvimento, o que torna esta janela temporal a mais vulnerável a mecanismos que interferem na maquinaria epigenética. Nesse período, vários fatores maternos, como super e subnutrição, consumo de drogas e álcool, tabagismo, uma ampla gama de tóxicos ambientais - metais tóxicos, agrotóxicos, pesticidas, medicamentos -, infecções e estresse alteram o organismo materno, causando modificações epigenéticas na expressão dos genes do bebê em desenvolvimento em um período de alto nível de plasticidade do desenvolvimento embriofetal. No que diz respeito ao neurodesenvolvimento, podem afetar a neurogênese, migração celular, diferenciação e sinaptogênese.
3. O sistema imunológico multifacetado ao longo do caminho do neurodesenvolvimento
O sistema imunológico afeta profundamente o desenvolvimento do cérebro, tanto em trajetórias fisiológicas quanto anormais. Todas as etapas do neurodesenvolvimento, ou seja, migração neuronal, sinaptogênese, organização da substância branca e remodelação (poda neuronal), são influenciadas pela resposta imune. As citocinas e quimiocinas produzidas pelo sistema imune materno estão envolvidas na migração de precursores neuronais, manutenção neuronal, poda sináptica e neuroplasticidade. A ativação imunológica anormal pode, portanto, prejudicar essas funções.
Por um lado, evidências crescentes mostram que a ativação imunológica materna durante a gravidez impacta na trajetória do neurodesenvolvimento, por outro lado, numerosas anormalidades nas vias imunológicas envolvidas no neurodesenvolvimento embriofetal mostram correlação com o TEA. Além do risco aumentado de TEA na infância, a ativação do sistema imunológico materno parece ser a causa de maior susceptibilidade a “segundos ataques” induzidos pelo estresse e abuso de drogas durante a adolescência e apresentam risco aumentado de distúrbios psiquiátricos e neurológicos na idade adulta.
4. A rede de desequilíbrio metabólico, imunológico e microbiológico em pessoas com TEA
A ligação entre a resposta imune e o neurodesenvolvimento começa no útero e continua ao longo da vida. O interesse pela neuroinflamação no TEA começou com a demonstração de inflamação cerebral em necrópsias cerebrais de pessoas autistas.
Diversos estudos encontraram aumento dos marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo no TEA e desequilíbrios da microbiota intestinal. As pesquisas sobre neuroinflamação no TEA se beneficiam do crescente conhecimento sobre o eixo microbiota-intestino-cérebro, ou seja, as complexas interações multidirecionais entre o sistema nervoso central, intestino, microbioma intestinal, sistema imunológico da mucosa, sistema nervoso entérico, sistema nervoso autônomo (predominantemente o ramo vagal que inerva diretamente o intestino).
Dentro do eixo intestino-cérebro, a microbiota se comporta como o maestro da orquestra de comunicação imuno-neuroendócrina. Numerosos estudos demonstram uma correlação entre o estado de comunidades microbianas intestinais desequilibradas - denominadas “disbiose” - e uma ampla gama de doenças incluindo anormalidades neurológicas, desde distúrbios do neurodesenvolvimento até condições psiquiátricas e doenças neurodegenerativas.
Numerosos estudos demonstraram a diferença na composição bacteriana noTEA em relação aos controles neurotípicos além de uma associação impressionante entre TEA e sintomas gastrointestinais.
As deficiências de vitaminas estão entre as anormalidades metabólicas mais frequentes relacionadas ao desequilíbrio microbiano intestinal e são frequentes no TEA.
As deficiências de vitaminas B são de extremo interesse pelo seu papel fundamental em numerosos processos fisiológicos envolvidos no metabolismo energético cerebral e na respiração celular. As vitaminas B também estão envolvidas na regulação da permeabilidade das barreiras intestinal e hematoencefálica e possuem uma ampla gama de propriedades imunomoduladoras, antioxidantes e neuroprotetoras.
Anormalidades nas vias do triptofano também são um problema metabólico relevante, relatado no TEA e que pode estar associado à disbiose. Os níveis deste aminoácido dependem da ingestão alimentar e da composição da microbiota intestinal. Além do aumento do estresse oxidativo e do desequilíbrio neurológico excitatório, associados a diminuição do triptofano, outra consequência é a diminuição relativa na produção de serotonina e melatonina no TEA. Essas descobertas podem contribuir para explicar anormalidades nos comportamentos, ritmos circadianos perturbados e distúrbios alimentares no TEA.
Níveis aumentados de homocisteína no TEA foram relatados por vários estudos. Além do envolvimento na síntese de neurotransmissores, a homocisteína leva ao aumento da neurotransmissão glutamatérgica excitatória, que inicia a cascata de desequilíbrio de cálcio, disfunção mitocondrial, aumento do estresse oxidativo e disfunção e degeneração neuronal progressiva.
Entre os produtos da microbiota intestinal e em relação à neuroinflamação, vale a pena mencionar os ácidos graxos de cadeia curta como o butirato que é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e tem efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, além de apoiar a função mitocondrial.
As mitocôndrias são alvos sensíveis de estresse no microambiente placentário e desempenham um papel crucial na harmoniosa conversa cruzada materno-fetal. As mitocôndrias são alvos principais de muitos contaminantes e tóxicos ambientais e podem mediar as influências ambientais pré-natais no TEA, o que é consistente tanto com o paradigma epigenético mencionado anteriormente quanto com o achado frequente de anormalidades mitocondriais no TEA.
Os estudos de metanálise mostraram que cerca de 30% das crianças com TEA exibiram biomarcadores consistentes com disfunção mitocondrial; além disso a produção de energia pelas mitocôndrias estava inferior aos controles em 80% das crianças com TEA confirmando a disfunção mitocondrial que está associada à neuroinflamação e doenças neurodegenerativas. No entanto, na maioria dos casos, a disfunção mitocondrial é adquirida, ou seja ocorre devido a causas ambientais e ao desequilíbrio da microbiota intestinal e não devido a mutações no DNA.
Em conclusão, uma ampla gama de anormalidades metabólicas, imunológicas e microbiológicas interconectadas é encontrada em pessoas com TEA. Desde a primeira fase da vida e ao longo da vida, as interligações entre estes três sistemas estão sempre ativas e são cruciais para restaurar o equilíbrio homeostático para a saúde. Caso os eventos adversos persistam por muito tempo ou excedam a possibilidade de restabelecimento do equilíbrio, estabelece-se um círculo vicioso entre inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e disbiose. Esses três mecanismos associados tem grande impacto no desenvolvimento fetal. Posteriormente ao período embriofetal, o maior impacto no neurodesenvolvimento ocorre nos dois primeiros anos de vida, ou seja, no período de maior neuroplasticidade ativa. Após o nascimento, esse círculo vicioso se não for bloqueado, continua e prejudica a saúde das pessoas com TEA ao longo da vida.
5. Sistema Endocanabinóide
Recentemente as pesquisas cientificas começaram a mostrar, em modelos animais e humanos, uma diminuição da atividade do Sistema Endocanabinóide no TEA (Transtorno do Espectro Autista), o que poderia estar agravando a neuroinflamação, as atividades sinápticas excitatórias e inibitórias disfuncionais e as alterações da função mitocondrial fazem parte do complexo de alterações que estão na base fisiopatológica do autismo.
Muito mais do que anomalias comportamentais em pessoas com TEA
Pessoas autistas apresentam diversas comorbidades além das condições neuropsiquiátricas. Uma das mais importantes são os distúrbios gastro intestinais, que são previsíveis, dada a ampla gama de desequilíbrios imunológicos e a disbiose intestinal descrita no TEA. A meta-análise mais abrangente até o momento revelou que as crianças com TEA tinham quatro vezes mais probabilidade de desenvolver distúrbios gastrointestinais do que os controles; constipação, diarréia e dor abdominal são as doenças mais comuns relatadas.
A epilepsia é outra comorbidade frequente no TEA. A ampla gama de anormalidades imunológicas no TEA sugere um possível papel da neuroinflamação na patogênese da epilepsia.
Lições da Pesquisa Biológica e Sugestões para a Prática Clínica
A mudança de paradigma da genética para a epigenética destaca a prioridade da prevenção primária durante a gravidez. O neurodesenvolvimento fetal é condicionado por muitos fatores interativos que influenciam o ambiente uterino. Uma ampla gama de eventos prejudiciais que ocorrem durante a gravidez pode iniciar as três principais vias de interação/sobreposição acima mencionadas (disbiose, comprometimento mitocondrial/estresse oxidativo e ativação imunológica) que impactam a maquinaria epigenética durante a ontogênese e afetam a fiação neural do cérebro. A transmissão pela mãe da microbiota e das mitocôndrias reforça ainda mais a necessidade de programas eficazes de saúde da mulher.
Numerosos estudos enfocando o risco de TEA na prole demonstram a relevância de uma dieta materna cuidadosamente planejada, incluindo suplementação nutracêutica, prevenção e tratamento de anormalidades metabólicas, evitando alguma exposição a substâncias tóxicas como o álcool e drogas mesmo em pequenas quantidades.
O estresse materno-fetal é outro importante fator de risco, com numerosos e complexos efeitos no neurodesenvolvimento, mas muito pouca atenção tem sido dada a esse aspecto. Parece que o slogan “a gravidez não é uma doença” foi instrumentalmente distorcido numa sociedade sempre apressada. O estresse materno não é cuidado mesmo durante a segunda gravidez em famílias que já têm um filho autista, caso a segunda gravidez ocorra enquanto as mães enfrentam o caminho estressante do diagnóstico do primeiro filho autista.
O cuidado precoce como o bebê, valorizando o aleitamento materno e a microbiota intestinal, assim como o diagnostico precoce de TEA melhoram o prognóstico da criança.
Após o diagnóstico do TEA o ideal é que a intervenção comece com uma avaliação médica cuidadosa. O envolvimento do eixo intestino-cérebro, acarretando disbiose e aumento da permeabilidade intestinal precisa ser cuidadosamente avaliado.
Na estrutura do eixo intestino-cérebro, a dieta é crucial para o fornecimento de nutrientes e para uma microbiota saudável.
Uma literatura muito rica apoia a noção de que o estresse oxidativo ocorre no TEA, bem como em várias, senão em todas, doenças e distúrbios cerebrais.
Cristina Panisi 1, Marina Marini 2
Brain Sci. 2022 Feb 11;12(2):250.
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