Deficiência cerebral de folatos (CFD) é um distúrbio neurológico caracterizado por baixos níveis de folato no fluido cerebrospinal (CSF) e no tecido cerebral. Acredita-se que essa condição seja causada pelo transporte prejudicado de folatospara o cérebro, levando a uma deficiência de folatos no sistema nervoso central. Os sintomas da CFD podem variar amplamente, mas geralmente incluem atraso no desenvolvimento, comprometimento cognitivo, distúrbios do movimento, convulsões e sintomas psiquiátricos, como depressão e ansiedade.
O folato, uma vitamina do grupo B solúvel em água, naturalmente presente em uma grande variedade de alimentos em diferentes concentrações, é um nutriente essencial que participa de inúmeras reações químicas essenciais ao nosso organismo.
Sua participação no metabolismo cerebral é importantíssima tanto no cérebro maduro quanto em todas as etapas do neurodesenvolvimento. Ele participa como cofator em diversas reações de metilação que são fundamentais durante a neurogênese e a migração celular na maioria das estruturas corticais e subcorticais. Vários estudos foram realizados sobre a possível relação causal entre a ingestão de folatos, antes ou durante a gravidez, seu metabolismo e o TEA, devido à modulação que os folatos celulares exercem no cérebro em desenvolvimento por meio da síntese de DNA, neurotransmissores e mielinização.
Fatores associados a deficiência de folatos no cérebro:
Alimentação - pode causar deficiência de folatos no cérebro.
Polimorfismos no gene MTHRF. O metabolismo do folato pode ser alterado principalmente por 2 polimorfismos no gene MTHRF que atuam na conversão do ácido fólico em metil folato. Este polimorfismo está associado ao aumento da homocisteína com comprometimento de todas as reações de metilação. Além disso, os folatos entram no cérebro na forma de metil folato. No polimorfismo MTHRF a metabolização dos folatos em metil folato é diminuída o que compromete o teor de folatos cerebrais.
Para entrar no cérebro o folato precisa ser captado pelos receptores de folato alfa (FRα) que ficam na barreira hematoencefálica.
Uma das causas da deficiência de folato no cérebro é uma mutação rara no gene FOLR1 que codifica esse receptor.
FRAAs - os auto anticorpos contra os receptores de folato alfa (FRAAs) alteram a função dos receptores de folatos dificultando a passagem pela barreira hematoencefálica e causando menor concentração dos folatos no cérebro. Os estudos têm relatado uma alta prevalência de FRAAs em indivíduos com TEA variando de 58% a 76%.
Doença mitocondrial - está associada à deficiência de folatos no cérebro, uma vez que o transporte de folato através do FRα depende do ATP (energia) produzido na mitocôndria. A disfunção mitocondrial é uma comorbidade médica comum no TEA, com estudos relatando que 30–50% dos indivíduos com TEA possuem biomarcadores de disfunção mitocondrial e até 80% apresentam atividade anormal da cadeia de transporte de elétrons (CTE) em células imunes.
Papel do Ácido folínico
O ácido folínico é um composto sintético, metabolizado de forma diferente das formas naturais de folatos com uma biodisponibilidade aproximadamente 70% maior que as formas naturais dos folatos. Ele tem maior capacidade de passar a membrana hematoencefálica mantendo os teores dos folatos no cérebro, mesmo quando os auto anticorpos contra os receptores de folato alfa diminuíram a função desses receptores, dificultando a entrada dos folatos naturais no cérebro.
Os estudos de suplementação da ácido folínico no TEA tenham mostrado resultados controversos
Melhora na comunicação verbal e nos sintomas comportamentais
Alguns estudos observaram que a suplementação de ácido folínico no TEA apresentaram uma melhora significativa na comunicação verbal em relação ao grupo que recebeu o placebo. Essa melhora foi mais evidente nas crianças que apresentavam auto anticorpos contra os receptores de folato alfa.
O tratamento com ácido folínico também foi associado à redução de comportamentos inadequados, incluindo:
Fala inapropriada
Hiperatividade
Estereotipias
Interação social
Efeitos colaterais do ácido folínico - leucovorina
Os estudos mostraram aumento da:
Excitação ou agitação (11,7%),
Agressão (9,5%),
Insônia (8,5%),
Acessos de raiva (6,2%),
Dor de cabeça (4,9%)
Refluxo gastroesofágico (2,8%).
Suplementação de ácido folínico no TEA
Os estudos mostraram que a suplementação com ácido folínico mostrou uma melhora significativa na linguagem e de diversos sintomas comportamentais no TEA em parte das crianças tratadas. Entretanto, na presença dos auto anticorpos contra os receptores de folato alfa a suplementação de ácido folínico se mostrou ainda mais efetiva.
Embora algumas empresas americanas tenham desenvolvido o teste para a dosagem dessses auto anticorpos, ela não é realizada de forma corriqueira na prática clínica.
Sou Dra. Berenice Cunha Wilke, médica formada pela UNIFESP em 1981, com residência em Pediatria na UNICAMP. Obtive mestrado e doutorado em Nutrição Humana na Université de Nancy I, França, e sou especialista em Nutrologia pela Associação Médica Brasileira. Também tenho expertise em Medicina Tradicional Chinesa e uma certificação internacional em Endocannabinoid Medicine. Lecionei em universidades brasileiras e portuguesas, e atualmente atendo em meu consultório, oferecendo minha vasta experiência em medicina, nutrição e medicina tradicional chinesa aos pacientes.
Para melhor avaliar o efeito do ácido folínico no TEA mais estudos precisam ser realizados.
Hoxha B, Hoxha M, Domi E, Gervasoni J, Persichilli S, Malaj V, Zappacosta B.Cells. 2021 Aug 3;10(8):1976.
Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Rossignol DA, Frye RE.J Pers Med. 2021 Nov 3;11(11):1141.
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